| ||||
| ||||
Косметология Женщинам Диагностика Хирургия Лечение Нетрадиционное Испытания Рождение Оргазмия Гео Экология Познавательное Психология Отношения Специи Диетология Рецепты Питание Продукты Полнота Вес Наркология Консультация Косметика |
Главная > Психология Рилменидин: клинический обзор Дж.Л. Рейд Рилменидин - антигипертензивный препарат, дествующий направлено в отношении имидазолиновых I1 рецепторов. Рилменидин действует как центрально, - снижая избыточную симпатическую активность, так и на почки, ингибируя обратный транспорт Na+/H+. По антигипертензивному эффекту рилменидин сравним с диуретиками, B-блокаторами, блокаторами кальциевых канальцев и ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (АПФ). Благодаря особенностям метаболизма и клиническим свойствам, этот препарат показан для многих больных гипертонией, в том числе, для больных высокого риска, обусловленного преклонным возрастом, нарушением функции почек, сахарным диабетом, дислипидемией. Рилменидин уменьшает гипертрофию левого желудочка столь же эффективно, как препараты, с которыми он сравнивался. Рилменидин улучшает обмен глюкозы у больных с метаболическим синдромом. У больных диабетом II типа и сопутствующей гипертонией рилменидин уменьшает микроальбуминурию. Соотношение эффективность/переносимость позволяет рассматривать рилменидин как антигипертензивный препарат первой линии у всех групп больных гипертонией, причем в некоторых группах больных реализуются специфические преимущества этого препарата. Ключевые слова: Рилменидин, эссенциальная гипертония, эффективность, толерантность. Взгляд в историю После открытия в стволе мозга и в почках млекопитающих локусов связывания имидазолина I1, появились первые сведения о физиологических свойствах молекул, связывающихся с этими локусами. Полученная информация указывала на возможность лекарственного влияния на симпатический тонус с помощью механизма, не имеющего отношения ко вторичным a2адренорецепторным эффектам. В настоящее время возрождается интерес к избыточной симпатической активности как к возможному связующему звену между подъемом артериального давления, резистентностью к инсулину и другими факторами риска сердечно-сосудистых нарушений. Поэтому роль I1-имидазолиновых рецепторов как мишеней антигипертензивной терапии видится особенно перспективной. Таков фон, на котором началось клиническое продвижение рилменидина, и он первым вошел в терапевтическую практику как антигипертензивный препарат, селективный в отношении I1-имидазолиновых рецепторов. Механизм действия Связывание рилменидина с I1 имидазолиновыми рецепторами в латеральных ретикулярных ядрах ствола головного мозга [1] приводит к снижению общего симпатического тонуса. Полагают, что рилменидин оказывает антигипертензивное действие, главным образом, через уменьшение суммарного сосудистого сопротивления, которое происходит благодаря ослаблению симпатической активности [2].Симпатоингибирующее влияние препарата на уровне почек и его прямое действие через специфическое связывание с почечными I1-рецепторами [3]ведут к подавлению обратного транспорта Na+/H+ в проксимальных извитых почечных канальцах. Действие рилменидина на почки уменьшает задержку натрия и воды, и, тем самым способствует долговременному контролю артериального давления [4-8]. Эффективность антигипертензивного действия Эффективность антигипертензивного действия рилменидина изучали в ходе двойных слепых рандомизированных исследований, в которых он сравнивался с плацебо и антигипертензивными препаратами других классов. Сравнение с плацебо Действие рилменидина сравнивали с плацебо в ходе мультицентрового исследования, в которое были включены 126 больных гипертонией, получавших плацебо в период 4-недельного run-in этапа. Затем проводилась рандомизация, по которой больным назначали либо рилменидин, либо плацебо, которые давали двойным слепым методом в течение 4 нед. Под воздействием рилменидина происходило существенное снижение артериального давления, - как в группе с мягкой, так и в группе с умеренной гипертензией. Достижение целевого артериального давления к концу 4-недельного лечения (АД < 160/90 мм рт. ст.) отмечалось у 61% больных, получавших рилменидин. В группе с мягкой гипертензией этот показатель составил 84%. По сравнению с плацебо, рилменидин был более эффективен как по степени снижения АД так и по частоте достижения целевого уровня АД [9]. Сравнение с диуретиками В исследовании, включавшем 244 больных мягкой или умеренной гипертензией, рилменидин сравнивался с гидрохлортиазидом. Продолжительность лечения составила 8 нед. Оба препарата оказались одинаково эффективными при монотерапии, приводя к достижению целевого уровня АД у 57% больных (диастолическое АД < 90 мм рт. ст.) [10]. Эти результаты были подтверждены в другом исследовании, включавшем пожилых больных, у 67% которых при 8-недельном лечении рилменидином достигалось целевое АД. При этом не отмечалось существенной разницы между рилменидином и гидрохлортиазидом ни по абсолютной величине снижения АД, ни по частоте достижения целевого уровня АД[II]. Сравнение с B-блокаторами Рилменидин (1-2 мг/сут) сравнивали с атеноло-лом (50-100 мг/сут) у 90 больных с мягкой или умеренной гипертензией. Частота достижения целевого уровня АД за 12 нед (АД < 160/90 мм рт. ст.) составила 64% при приеме рилменидина и 63% при приеме атенолола. В группе с рилменидином реже требовалось добавление второго антигипертензив-ного препарата, чем в группе с атенололом (12 и 16%, соответственно) [12]. Сравнение с блокаторами кальциевых канальцев У 56 больных проводилось сравнение между рилменидином (1-2 мг/сут) и нифедипином (40 мг/сут). В конце лечения длительностью 1 год АД контролировалось как рилменидином (диастолическое АД 88,5+7,1 мм рт. ст., при исходном 102±4,6 мм рт. ст.), так и нифедипином (85,6+7,9 мм рт. ст., при исходном 102,7+5,1 мм рт. ст.), не отмечено различия по антигипертензивному действию [13].В другом исследовании [14] 43 больным с мягкой или умеренной гипертензией с метаболическим синдромом назначали рилменидин (1-2 мг/сут) либо амлодипин (5-10 мг/сут), в течение 4-х мес. Снижение артериального давления было сравнимо (при приеме рилменидина - с 152/99 мм рт. ст. до 138/85 мм рт. ст., при приеме амлодипина - с 154,1 мм рт. ст. до 136,5 мм рт. ст.). Сравнение с ингибиторами ангиотензин-превраща-ющего фермента (АПФ) Рилменидин сравнивали с каптоприлом у 51 больного мягкой и умеренной гипертензией. Продолжительность лечения составила 8 нед. Как в группе с рилменидином (1-2 мг/сут), так и в группе с каптоприлом (50-100 мг/сут) снижение АД было сравнимым. Целевой уровень АД (АД < 90 мм рт. ст.) был достигнут у 79% больных, получавших рилменидин [15]. Сравнимость антигипертензивного эффекта рилменидина и каптоприла была также продемонстрирована при 6-месячной терапии (снижение АДсист./АДдиаст. - -18/-14 при приеме рилменидина и -13/-19 при приеме каптоприла) [16]. Сравнение с агонистами a2-адренорецепторов При мягкой или умеренной гипертензии рилменидин сопоставлялся с клонидином и с а-метилдопой. В сравнении с этими препаратами, рилмендин был так же эффективен, но лучше переносился. 333 больных получали рилменидин (1-2 мг/сут) или клонидин (0,15-0,3 мг/сут) в течение 6 нед конце лечения в обеих группах отмечалось одинаковое снижение АД (-19 мм рт. ст. для систолического давления и -12 мм рт. ст. для диастолического). Частота достижения целевого уровня АД (АД < 160/90 мм рт. ст.) составила 57 и 56% соответственно [17]. В другом исследовании рилменидин сравнивался с а-метилдопой (0,5-1 мг/сут) у 157 больных. Между двумя группами не отмечено разницы по частоте достижения целевого уровня АД. В группе рилменидина реже требовалось добавление второго антигипертензивного препарата (гидрохлорти-азида) [18]. Рилменидин и а-метилдопа оказались сравнимы по антигипертензивному эффекту и в группе ослабленных пожилых больных. При этом достижение целевого уровня АД (АД < 90 мм рт. ст.) было отмечено у 83 и 85% больных, получавших, соответственно, рилменидин и а-метилдопу. Длительное поддерживающее лечение Долговременный эффект рилменидина изучался в двух исследованиях. Контроль АД у больных мягкой или умеренной гипертонией поддерживали в течение 12-месячного лечения рилменидином. У 80% больных контроль АД (диастолическое давление < 90 мм рт. ст.) отмечался через 6 мес (66% из них на монотерапии рилменидином), а у 84% - через 1 год (60% на монотерапии рилменидином) после начала лечения [20]. Второе исследование, в котором изучалось 12-месячное лечение рилменидином, включало 18235 больных гипертонией. Не было отмечено ослабления эффекта, - как по степени снижения АД, так и по частоте достижения целевого уровня АД. 60% больных использовали рилменидин в дозе 1 мг/сут. Антигипертензивный эффект оказался сходным в нескольких подгруппах: при изолированной систолической гипертензии, при возрасте > 70 лет, при тяжелой гипертензии, сахарном диабете, дислипидемии, коронарной болезни, аритмиях, сердечной недостаточности и почечной недостаточности [21]. Таким образом, по эффективности снижения АД рилменидин сравним с типичными представителями наиболее часто назначаемых групп антигипер-тензивных препаратов. Эффективность рилменидина показана как при неосложненной гипертонии, так и у больных с повышенным риском; контроль АД удовлетворительно поддерживался при длительном применении препарата, без ослабления эффекта. Переносимость Отсутствие побочных эффектов, опосредованных действием на a2-адренорецепторы Рилменидин фармакологически отличается от таких антигипертензивных препаратов, как клонидин или а-метилдопа, которые действуют либо полностью, либо преимущественно через a2-адренорецепторы. Многие нежелательные эффекты подобных центрально-действующих препаратов осуществляются через a2-адренорецепторы (например, седация или сухость во рту).Рилменидин хорошо переносится благодаря селективному связыванию с I1 имидазолиновыми рецепторами. Это было продемонстрировано в многочисленных клинических испытаниях. Двойное слепое сравнение рилменидина и плацебо не выявило различия в частоте побочных эффектов между больными, получавшими плацебо и рилменидин в обычной дозе 1 мг/сут [9]. По сравнению с клонидином, рилменидин в 2-3 раза реже вызывал сухость во рту и сонливость, а интенсивность этих побочных эффектов была ниже, чем у клонидина. Ни один больной не прекратил принимать рилменидин, в то время как 10% больных, принимавших клонидин, вышли из исследования из-за побочных эффектов [17]. При сравнении рилменидина с a-метилдопой у 157 больных не было отмечено клинически значимых побочных эффектов на протяжении всего 4-месячного лечения рилменидином [18]. Клиническая переносимость при длительном лечении Хорошая переносимость рилменидина показана в крупном исследовании Luccioni. Число больных, включенных к это исследование, составило 18 235. Несмотря на высокую частоту сопутствующей терапии, только 3,5% пациентов вышли из исследования по причине каких-либо нежелательных эффектов, появившихся за 1 год лечения рилменидином в дозе 1-2 мг/сут [21]. Отсутствие феномена рикошета Отсутствие этого клинического феномена при отмене рилменидина хорошо описано. В сравнительном, двойном слепом, контролируемом исследовании, 59 больным назначали клонидин (0,15-0,30 мг) или рилменидин (1-2 мг). По истечении 8 нед активного лечения антигипертензивные эффекты обоих препаратов оказались схожими. После этого активное лечение было прекращено, и все больные были переведены на плацебо. Отмена клонидина приводила к выраженной тахикардии, в то время как при отмене рилменидина не отмечено феномена рикошета [22]. Это было подтверждено в других клинических исследованиях, в которых после отмены препарата больным давалось плацебо [12, 18, 19]. Отсутствие задержки натрия и воды Об этом говорит динамика веса больных, получавших рилменидин. Он оказался нейтральным в плане влияния на вес в ряде контролируемых исследований, продолжавшихся от 4 нед до 1 года [9, 11, 12, 15, 18]. Это отличает рилменидин от центрально действующих агонистов a2-адренорецепторов, которые вызывают задержку натрия и воды, влияя на обратный транспорт Na+/H+. Влияние на гемодинамическую адаптацию Во время лечения рилменидином особо изучались сердечно-сосудистые реакции на изменение положения тела и на физическую нагрузку. В ходе двойного слепого сравнения с атенололом было показано, что при приеме рилменидина эти реакции более сохранны [23]. Сохранение реакций на изменение положения тела и на нагрузку особенно важно при лечении больных в преклонном и в молодом активном возрасте. В работах, специально изучавших лечение пожилых больных, зафиксировано отсутствие ортостатической гипотензии при приеме рилменидина. Случаев такой гипотензии не отмечено в течение 6-недельного лечения больных в возрасте >70 лет [19]. В другом исследовании, в котором группа с рилменидином насчитывала 46 пожилых больных, также не было случаев симптоматической ортостатической гипотензии в течение 8 нед лечения [11]. Таким образом, опубликованные данные подтверждают, что при лечении рилменидином ни один из классических a2-адренергических побочных эффектов центрально действующих препаратов клинически не выражен. Рилменидин снижает симпатическую активность, не нарушая ортостатические и нагрузочные реакции. Влияние на метаболические параметры Больные с неосложненной гипертонией При сравнении с атенололом, в ходе 12-недельного лечения рилменидин снижал концентрацию липро-протеинов низкой плотности (LDL) и не влиял на уровень липопротеинов высокой плотности (HDL). Отсутствие отрицательного влияния рилменидина на липиды контрастирует с липидными нарушениями, вызываемыми B-блокаторами: в группе с атенололом отмечалось существенное уменьшение HDL и прослеживалась тенденция к повышению триглицеридов (TG) [12]. В другом контролируемом исследовании, у пациентов, получавших гидрохлортиазид, отмечалось значительное повышение содержания общего холестерина и мочевой кислоты, а также снижение концентрации калия. В этом исследовании было подтверждено, что рилменидин не ухудшал липидный и электролитный обмен. Более того, рилменидин вызывал небольшое, но статистически значимое снижение уровня общего холестерина (ОХ). Таким образом, нельзя не обратить внимание на отсутствие у рилменидина негативного влияния на параметры метаболизма, что выгодно отличает данный препарат от диуретика [10]. В другом исследовании 12-недельное лечение рилменидином больных мягкой и умеренной гипертонией приводило к существенному снижению уровней ОХ и LDL. Имелась параллельная, но статистически недостоверная тенденция к нормализации плазменной концентрации глюкозы натощак (с 5,63 до 5,39 ммоль/л). Данная тенденция статистически достоверно отличалась от динамики глюкозы, отмеченной при приеме а-метилдопы, которая в этом исследовании был препаратом сравнения (с 5,38 до 5,60 ммоль/л) [16]. Длительное лечение Открытые исследования подтверждают данные о метаболической безвредности рилменидина, и показывают сохранение этого свойства при долговременном лечении. При лечении рилменидином больных мягкой и умеренной гипертензией в течение 1 года измеряемые параметры липидного обмена (OX и TG) оставались неизменными [20], а в популяции, исследованной Luccioni, за 1 год лечения более 18000 больных гипертонией, не отмечено изменений в содержании глюкозы, липидов, электролитов и мочевой кислоты [21]. Метаболизм у пожилых больных Липидный профиль не менялся при исследовании пожилых больных в течение 6-8 нед лечения [19, II]. Рилменидин не изменял концентрацию электролитов и мочевой кислоты, что контрастировало с существенным снижением содержания калия и хлоридов и повышением концентрации мочевой кислоты при приеме гидрохлортиазида [II]. Анализ субпопуляции пожилых больных в исследовании Luccioni подтвердил отсутствие выраженного влияния рилменидина на электролиты, липиды, глюкозу и мочевую кислоту [21]. Такие данные по переносимости подтверждают роль рилменидина как антигипертензивного препарата первой линии у пожилых ослабленных больных, которые часто принимают сразу несколько разных препаратов. Метаболизм у больных диабетом Эффективность и переносимость рилменидина изучалась при 4-месячном лечении у 29 больных инсулин-зависимым диабетом с повышенным АД. В ходе лечения не отмечено изменения ни по одному из следующих показателей: концентрация глюкозы в крови, экскреция глюкозы с мочой, потребность в инсулине и содержание гликированного гемоглобина [24]. Результаты при инсулин-независимом диабете были сходными: 3-месячная терапия рилменидином (1-2 мг/сут) не изменила потребность в сахароснижающих препаратах, а также не повлияла ни на один из параметров глюкозного или липидного метаболизма [25]. Стабильность параметров глюкозного и липидного метаболизма при диабете 2-го типа подтверждена в ходе 6-месячного лечения рилменидином в сравнительном исследовании с каптоприлом [16]. Метаболическая толерантность отмечалась и во время более длительного лечения, в частности в исследовании Luccioni, в котором, по истечении 1 года лечения рилменидином отмечалось несущественное снижение концентрации глюкозы натощак (с 7,2 до 6,8ммоль/л) [21]. Больные с дислипидемиями Проводилось сравнение рилменидина (в дозе 1-2 мг/сут) с каптопрнлом (50-100 мг/сут) у больных мягкой и умеренной гипертензией, резистентной к плацебо, с сопутствующей гиперлипидемией типа 2а или 2Ь. Продолжительность лечения в данном исследовании составляла 1 год. В двух группах показатели общего холестерина, HDL, LDL, апопро-теина А1 и апопротеина В оставались стабильными, причем, между двумя группами не отмечено существенных различий [15]. У больных, у которых отмечалось высокое содержание триглицеридов как одно из проявлений метаболического синдрома, была показана нейтральность рилменидина в отношении липидов: ОХ,HDL, LDL и TG были стабильны на протяжении всего 4-месячного периода лечения [14]. Эти данные подтверждаются при длительном лечении. Анализ показателей липидного обмена в субпопуляции больных с дислипидемией не выявил на протяжении 1 года лечения изменений TG и OX [21].Таким образом, рилменидин не изменяет содержание липидов, глюкозы и электролитов при длительной терапии у любой популяции больных с гипертензией, в том числе, у больных пожилого возраста, при диабете и при сопутствующей дислипидемии. Дополнительные положительные эффекты при гипертонии высокого риска Уменьшение гипертрофии левого желудочка 1 год лечения рилменидином (1-2 мг/сут) вызвал обратное развитие гипертрофии левого желудочка с 152+5 до 131+4 г/м2 (р < 0,05). Уменьшение (на 14%) индекса массы левого желудочка (ИМЛЖ) сопровождалось уменьшением толщины межжелудочковой перегородки и задней стенки, без изменений конечного диастолического и конечного систолического размера [26]. Эти данные были подтверждены в двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании с нифедипином в качестве препарата сравнения. В этом исследовании рилменидин уменьшил ИМЛЖ на 12,5% за 1 год. Такая динамика существенно не отличалась от динамики сокращения ИМЛЖ, достигнутого при использовании нифедипина с медленным высвобождением (40 мг/сут) [13]. Уменьшение микроальбуминурии Сравнение рилменидина с каптоприлом при диабете 2-го типа, сопровождающегося мягкой и умеренной гипертонией и микроальбуминурией (30-300 мг/сут). Микроальбуминурия в результате 6-месячного приема рилменидина сократилась со 160 до 56 мг/сут и было сравнимо с уменьшением этого показателя при приеме каптоприла (со 144 до 54 мг/сут). Таким образом, применение рилменидина как препарата первой линии при гипертонии на фоне диабета получает дополнительное обоснование, так как этот препарат, очевидно, обладает ренопротективными свойствами [16]. Уменьшение резистентности к инсулину Эффекты рилменидина изучены у больных с метаболическим синдромом (синдром X). В исследование были включены 52 больных с ожирением, гипертонией, нарушением толерантности к глюкозе и гипертриглицеридемией (то есть, индексом массы тела > 29 кг/м2; АД диаст. 95-114 мм рт. ст.; TG > 2 ммоль/л; глюкозой натощак 6,1-7,0 ммоль/л, либо 7,8-11 ммоль/л через 2 ч после перорального приема глюкозы. Больных лечили рилменидином (1-2 мг/сут) в течение 5 мес. По сравнению с амлодипином, рилменидин существенно лучше влиял на метаболизм глюкозы, если судить по тесту толерантности к глюкозе, при котором, на фоне рилменидина, происходит существенное снижение содержания глюкозы в плазме через 2 ч и уменьшение площади под кривой. Эти данные говорят о специфическом действии рилменидина на резистентность к инсулину, которое, наиболее вероятно, осуществляется через снижение избыточной симпатической активности [14]. Таким образом, дополнительно к таким четко продемонстрированным свойствам рилменидина, как антигипертензивный эффект и хорошая клиническая/метаболическая переносимость, существуют данные и в пользу применения этого препарата у больных гипертонией с особыми факторами риска, а именно - при гипертрофии левого желудочка сердца, диабетической микроальбуминурии и при нарушенной толерантности к глюкозе. Заключение Рилменидин - первый антигипертензивный препарат селективный в отношении II имидазолиновых рецепторов, локализованных в стволе головного мозга и в почках. Он может рассматриваться как препарат первой линии для лечения мягкой и умеренной эссенциальной гипертонии. Данные, полученные как при контролируемых исследованиях, так и в каждодневной практике, доказывают высокую эффективность и переносимость этого препарата. Клиническое изучение рилменидина продолжается, о чем свидетельствуют исследования в группах больных с особыми факторами риска. В этих исследованиях при лечении рилменидином наблюдались положительные изменения со стороны факторов риска, не зависящих от сердечно-сосудистой системы. Это подтверждает важную роль избыточной симпатической активности в патогенезе гипертензии и привлекает наше внимание к терапевтическим возможностям данного оригинального препарата. Литература 1.Bricca G, ZhangJ, Greney H, Dontenwill M, Stutzmann J, Belcourt A, Bousquet P: Human brain imidazoline receptors: further characterization with [3H]clonidine. EurJ Pharmacol Mol Pharmacol 1994:266:25-33. Статья опубликована в журналеМеждународный Медицинский Журнал Внебольничные пневмонии: этиологическая диагностика и антимикробная терапия. Рациональная терапия боли - комбинация анальгетиков. Клинические аспекты применения блокаторов рецепторов ангиотензина II. Современные режимы химиотерапии туберкулеза легких, вызванного лекарственно-чувствительными и лекарственно-резистентными микобактериями. Лазерное излучение в лечении подростков с тяжелыми формами туберкулеза. Главная > Психология 0.0012 |
|||
Копирование текстов разрешено только при условии прямой ссылки на наш сайт |