| ||||
| ||||
Косметология Женщинам Диагностика Хирургия Лечение Нетрадиционное Испытания Рождение Оргазмия Гео Экология Познавательное Психология Отношения Специи Диетология Рецепты Питание Продукты Полнота Вес Наркология Консультация Косметика |
Главная > Лечение Основные принципы терапии болезни Паркинсона Профессор С.Н. Иллариошкин Несомненно, что всем специалистам, сталкивающимся в своей повседневной врачебной практике с необходимостью ведения пациентов с болезнью Паркинсона, важно иметь четкое представление, на какое именно звено патогенеза этого тяжелого страдания воздействует тот или иной назначаемый препарат. Следует подчеркнуть, что в клинической неврологии именно болезнь Паркинсона является одним из редких и ярких примеров, демонстрирующих неразрывную связь достижений фундаментальных нейронаук и практических успехов нейрофармакологии. В настоящий момент в терапевтическом арсенале неврологов есть целый ряд противопаркинсонических препаратов с различными профилями действия, обеспечивающих принципиальную возможность воздействия на ключевые уровни «каскада» нейротрансмиттерных нарушений, лежащих в основе развития болезни Паркинсона. В соответствии с современными представлениями патогенез болезни Паркинсона может быть схематично представлен следующим образом. На первом этапе ряд взаимодействующих «пусковых» факторов (как средовых, так и генетически опосредованных) инициирует каскад патохимических реакций, ведущих к прогрессирующей дегенерации дофаминергических нейронов. Пациент начинает ощущать первые симптомы заболевания лишь тогда, когда погибло уже около 70% этих клеток (что соответствует 80%–ному снижению уровня дофамина в базальных ганглиях). Снижение тормозного влияния дофамина на нейроны стриатума приводит к относительному преобладанию активности холинергических систем мозга. Дополнительное значение имеет эксайтотоксический эффект избытка нейромедиатора глутамата, обусловленный дезинтеграцией стриокортикальных связей вследствие дегенерации дофаминергического мезокортикального пути. Следует отметить, что правильная постановка диагноза, а также подбор терапии в соответствии со стадией болезни Паркинсона и индивидуальными особенностями конкретного пациента имеют принципиально важное значение; в противном случае врач вынужден будет бороться уже не только и не столько с самим заболеванием, но и с целым рядом побочных эффектов, вызванных неадекватной тактикой лечения. Ситуация усугубляется еще и тем, что ни один из доступных на сегодняшний день лабораторно–инструментальных методов исследования (за исключением позитронно–эмиссионной томографии) не информативен для подтверждения диагноза болезни Паркинсона, и их использование направлено главным образом на исключение других возможных причин развития синдрома паркинсонизма. Поэтому многие исследователи считают, что в случае сомнения в диагнозе целесообразнее не начинать лечение незамедлительно, а оценить состояние пациента в динамике в течение 6 месяцев. Болезнь Паркинсона можно с большой вероятностью предполагать в случаях сочетания гипокинезии, ригидности, тремора покоя, постуральной неустойчивости с односторонностью симптоматики в начале заболевания, неуклонным прогрессированием нарушений моторики; особое диагностическое значение имеет высокая эффективность препаратов леводопы при их первом назначении. К наиболее типичным критериям, исключающим болезнь Паркинсона, относятся: повторные инсульты или черепно–мозговые травмы в анамнезе со ступенчатым прогрессированием симптомов паркинсонизма; появление симптомов на фоне приема нейролептиков, марганцевых производных (в т.ч. в составе наркотических препаратов); окулогирные кризы; наличие мозжечковых нарушений, надъядерного паралича взора, выраженных когнитивных нарушений, падений на ранних стадиях заболевания; отсутствие эффекта при назначении высоких доз препаратов леводопы. Исходя из патогенеза болезни Паркинсона в основе современной стратегии лечения данного заболевания лежит соблюдение ряда важнейших принципов: непрерывность лечения; превентивная направленность; рациональный выбор и оптимальное сочетание противопаркинсонических препаратов; принцип «разумной достаточности» при выборе дозировок препаратов с ориентацией на качество жизни и уровень самообслуживания. В настоящее время известно 6 основных групп противопаркинсонических средств: • препараты леводопы; Препараты леводопы Леводопа – биологический предшественник нейромедиатора дофамина, дефицит которого лежит в основе основных клинических проявлений болезни Паркинсона. Преимуществами препаратов леводопы являются: их высокая эффективность в отношении основных проявлений паркинсонизма; быстрота и «наглядность» действия; возможность титрования развой и суточной дозы. По общему мнению, заместительная терапия леводопой является общепринятым «золотым стандартом» лечения болезни Паркинсона (в том числе в связи с тем, что уменьшение симптоматики паркинсонизма на фоне приема леводопы является одним из критериев, подтверждающих диагноз болезни Паркинсона). Первоначально в лечении болезни Паркинсона использовалась «чистая» леводопа. Однако особенности ее фармакокинетики таковы, что под воздействием периферической ДОФА–декарбоксилазы в желудочно–кишечном тракте и эндотелии сосудов леводопа метаболизируется на 80–90%. Именно это является причиной возникновения таких побочных эффектов, как тошнота, рвота, ортостатическая гипотензия. Лишь 10% «чистой» леводопы проникает через гемато–энцефалический барьер, превращаясь затем в дофамин. Таким образом, чтобы облегчить поступление леводопы в ткани мозга, уменьшить выраженность периферических побочных эффектов и снизить общую принимаемую дозу леводопы, ее обычно комбинируют с ингибитором периферической ДОФА–декарбоксилазы (карбидопа или бенсеразид), предотвращающим окислительный метаболизм леводопы в периферических тканях. К комбинированным препаратам такого рода, на протяжении последних 20 лет практически полностью вытеснившим из практики «чистую» леводопу, относятся такие хорошо известные лекарственные формы, как комбинация леводопа + бенсерадид и леводопа + карбидопа. Новым шагом в заместительной терапии болезни Паркинсона стал синтез препаратов леводопы пролонгированного действия – Мадопар ГСС («гидродинамически сбалансированная система»), синемет–CR (от англ. «Conspanolled Release»). Замедленное высвобождение действующего вещества в желудочно–кишечном тракте обеспечивает более длительный эффект (до 8 часов), однако относительно низкая биодоступность леводопы в составе данных лекарственных форм требует повышения общей дозировки действующего вещества в среднем на 30%. Основным показанием к назначению является наличие у пациента ночных, утренних акинезий и других проявлений, свидетельствующих о недостаточности принимаемой вечерней дозы традиционной формы леводопы (дистония стоп, боли и судороги в мышцах ног, вегетативные симптомы и др.). Несколько иные цели преследовало внедрение в клиническую практику быстрорастворимой формы леводопы – Мадопара диспергируемого. Данный препарат применяется при утренней акинезии, при эффекте «пропуска дозы» леводопы, для коррекции акинетических и вегетативных атак при неожиданных «выключениях» – т.е. в тех случаях, когда необходимо быстрое «включение» пациента. Таким образом, современная концепция противопаркинсонической терапии вполне допускает сочетанное применение на протяжении суток как традиционных, так и пролонгированных и быстрорастворимых форм препаратов леводопы. Несмотря на прекрасный симптоматический эффект, через 2–7 лет от начала проведения леводопа–терапии у подавляющего большинства пациентов развиваются центральные побочные эффекты в виде двигательных флюктуаций (феномен «изнашивания» дозы, феномен «включения–выключения», застывания) и разнообразные по своей феноменологии лекарственные дискинезии (хореиформные дискинезии пика дозы, дистония конца дозы, двухфазная дискинезия и т.п.). Механизм их развития связывают с ухудшением функции и уменьшением числа пресинаптических D2–рецепторов дофамина в черной субстанции, а также развитием денервационной десенситизации и гиперчувствительности постсинаптических дофаминовых рецепторов стриарной области. Такая «мозаичность» функционального состояния D2– (и частично D3–рецепторов) приводит к клинически противоположным осложнениям: от феномена «замораживания» до разнообразных гиперкинезов – хореических, миоклонических, торсионно–дистонических. Основные принципы коррекции двигательных осложнений, связанных с приемом леводопы, рассматриваются ниже в разделе, посвященном ведению больных на поздней стадии болезни Паркинсона. Подбор индивидуальной дозы леводопы необходимо осуществлять постепенно. Обычно терапию начинают с 50–100 мг препарата в пересчете на чистую леводопу (1/4–1/2 табл. Мадопара–125, Мадопара–250) 3 раза в сутки. В дальнейшем, при отсутствии эффекта дозу леводопы еженедельно увеличивают на 50–150 мг леводопы. Если ожидаемый эффект не наступает при приеме 1000 мг (по некоторым авторам, 1500 мг) препарата в сутки, то дальнейшее увеличение дозы является нецелесообразным и врачу следует еще раз задуматься о правильности поставленного им диагноза. При назначении комбинированных препаратов леводопы следует помнить, что соотношение действующего вещества и ингибитора ДОФА–декарбоксилазы, а также расчет общей дозы препарата в составе каждой лекарственной формы различны: в Мадопаре оно составляет 4:1 (т.е. в состав таблетки Мадопар–250 входят 200 мг леводопы + 50 мг бенсеразида, аналогичная пропорция в Мадопаре–125), тогда как в остальных – 10:1 (в состав таблетки входят 250 мг леводопы + 25 мг карбидопы). Указанные различия следует принимать во внимание при замене одного препарата другим, делая соответствующий перерасчет дозы (так, при переходе на Мадопар общая доза перерасчитывается в соотношении 1:1,25). Агонисты дофаминовых рецепторов (АДР) Первоначально АДР были синтезированы в качестве дополнительного средства терапии развернутых стадий болезни Паркинсона в комбинации с препаратами леводопы. Однако, как было показано в дальнейшем, данный класс препаратов является достаточно эффективным и при использовании в виде монотерапии на ранних стадиях заболевания. Новая волна интереса к использованию АДР возникла в последние годы в связи с экспериментальными доказательствами нейропротекторного действия данной группы препаратов. Первые клинические подтверждения этого важнейшего положения были получены в 2002 г., когда в результате международного рандомизированного исследования было продемонстрировано замедление темпа нейродегенерации у пациентов с болезнью Паркинсона на фоне лечения АДР, верифицированное с помощью однофотонной эмиссионной компьютерной томографии головного мозга (ОФЭКТ). Таким образом, в настоящее время группа АДР рассматривается как базовая в общей стратегии лечения болезни Паркинсона на всех ее стадиях, особенно у пациентов молодого возраста, ориентированных на более длительную, многолетнюю перспективу противопаркинсонической терапии. АДР действуют «в обход» дегенерирующих нигростриарных нейронов, минуя их пресинаптическую часть, непосредственно на дофаминовые (ДА) рецепторы в подкорковых ганглиях. В настоящее время различают 2 основных класса ДА–рецепторов: D1 (подгруппы D1 и D5) и D2 (подгруппы D2, D3, D4). D2–рецепторы широко распространены в нигростриарных, мезолимбических и мезокортикальных путях. Именно со стимуляцией D2–рецепторов связан симптоматический эффект АДР в отношении ригидности, гипокинезии и тремора. К преимуществам АДР относятся: • отчетливая эффективность в отношении тремора (тремор плохо поддается традиционной терапии леводопой); Препараты из группы АДР обладают рядом следующих побочных эффектов: тошнота, рвота, сердечные аритмии, постуральная гипотензия, галлюцинации, нарушение сна, периферические отеки, феномен Рейно, легочный и ретроперитонеальный фиброз. Эти эффекты выражены в бoльшей степени у АДР, являющихся производными спорыньи (первые 4 препарата из вышеупомянутого ряда АДР). Для минимизации указанных нежелательных явлений в процессе лечения необходимо проводить весьма медленное наращивание (титрацию) общей суточной дозы препарата. В целом при грамотном индивидуальном подборе препаратов и постепенном повышении дозы АДР показывают хорошую переносимость и достаточно высокую эффективность. Так, на ранних стадиях заболевания при использовании АДР в виде монотерапии наблюдается отчетливое улучшение суммарных показателей двигательной активности (в среднем на 20%); кроме того, 50–60% таких больных не нуждаются в назначении препаратов леводопы к концу третьего года лечения. На поздних стадиях болезни (в сочетании с леводопой) при использовании АДР отмечается сокращение общей длительности периодов выключения на 30–40%, «сглаживаются» двигательные флюктуации, а также достигается возможность снижения общей суточной дозы леводопы на 25–30%. Ингибиторы МАО–Б Моноаминооксидаза типа Б (МАО–Б) является одним из ключевых ферментов, обеспечивающих метаболизирование дофамина в мозге до его конечного продукта – гомованилиновой кислоты. Ингибирование данного фермента позволяет, таким образом, пролонгировать эффекты синаптического дофамина, в чем и состоит теоретическое обоснование использования данного класса препаратов при болезни Паркинсона. Важно добавить, что ингибиторы МАО–Б являются антиоксидантами, защитное действие которых было неоднократно воспроизведено на различных экспериментальных моделях паркинсонизма. В связи с этим в течение длительного времени основным показанием к назначению ингибиторов МАО–Б относили их возможное нейропротекторное действие у пациентов с болезнью Паркинсона. Тем не менее следует констатировать, что до настоящего момента не было получено убедительных доказательств наличия или отсутствия у них данных свойств. Наибольшей известностью из ингибиторов МАО–Б пользуется препарат селегилин. Традиционная роль селегилина в терапии болезни Паркинсона – лечение начальной стадии заболевания (в том числе в виде монотерапии, средняя суточная доза – 5–10 мг). Однако в связи с достаточно слабым симптоматическим эффектом и недоказанностью нейропротекторного действия ингибиторы МАО–Б в последние годы стремительно теряют свою популярность, уступая место другим классам противопаркинсонических средств (в первую очередь – препаратам из группы АДР). Ингибиторы КОМТ Данная группа препаратов практически не оказывает непосредственного противопаркинсонического эффекта. Ингибиторы КОМТ были синтезированы для борьбы с осложнениями длительной терапии леводопой. Реализация этой задачи осуществляется за счет торможения катехол–О–метилтрансферазы – фермента, способствующего метилированию леводопы в периферических тканях; результатом использования ингибиторов КОМТ является увеличение количества леводопы в головном мозге. Следовательно, параллельно с назначением препаратов–ингибиторов КОМТ необходимым и возможным является снижение принимаемой дозы леводопа–препаратов. Холинолитики (антихолинергические препараты) К числу наиболее распространенных антихолинергических препаратов относятся: тригексифенидил, бипериден и трипериден. Механизм их действия связан с восстановлением баланса между активностью холинергической (относительно преобладающей) и дофаминергической систем в нейронах полосатого тела. В настоящее время препараты этой группы применяются достаточно редко. Их назначение лимитируется большим количеством побочных эффектов – как периферических (нарушение аккомодации, мидриаз, сухость во рту, запоры, задержка мочеиспускания), так и центральных (галлюцинации, нарушение когнитивных функций в связи с усугублением холинергического дефицита в полушарной коре на фоне прогрессирующего атрофического процесса). Прямыми противопоказаниями для назначения холинолитиков являются аденома предстательной железы, глаукома, ряд форм сердечных аритмий, расстройства памяти и атрофические изменения головного мозга по данным нейровизуализации. К числу преимуществ холинолитиков можно отнести их относительно низкую стоимость и достаточно высокую эффективность в отношении тремора покоя – одного из наиболее труднокурабельных симптомов болезни Паркинсона. Рекомендуемая среднесуточная доза для большинства препаратов составляет 4–8 мг. Амантадины В ряду амантадинов можно выделить две основные подгруппы препаратов: амантадина гидрохлорид и амантадина сульфат. Противопаркинсонический эффект амантадинов носит комплексный характер и основан на следующих свойствах: блокирование NMDA–рецепторов глутамата, повышение синтеза дофамина в нигральных нейронах, усиление высвобождения дофаминовых везикул в синаптическую щель и блокирование обратного захвата дофамина в пресинаптические терминали, мягкое холинолитическое действие. На ранних и среднетяжелых стадиях заболевания амантадины оказывают умеренный противопаркинсонический эффект, на развернутых стадиях они могут также уменьшать выраженность двигательных осложнений проводимой леводопа–терапии. Оптимальной дозой является прием 200–300 мг амандатинов в сутки в 3 приема. Ингибиторы обратного захвата дофамина до настоящего времени не имеют самостоятельного значения в лечении болезни Паркинсона и рассматриваются в большей степени, как перспективный новый класс препаратов, ряд из которых проходит сейчас интенсивные клинические исследования. Частично по своему механизму действия к данному классу противопаркинсонических средств могут быть отнесены и рассмотренные выше амантадины. Лечение ранней стадии болезни Паркинсона Тактика лечения пациента на ранних стадиях заболевания предполагает предварительную оценку возраста больного, степени выраженности основных симтомов паркинсонизма и состояния когнитивных функций. У молодых сохранных пациентов обычно рекомендуют проведение монотерапии препаратами из группы АДР с подключением (при необходимости) амантадинов, холинолитиков или ингибиторов МАО–Б. Для усиления эффекта проводимой монотерапии или минимальной комбинированной терапии (без участия леводопы) важное значение имеют различные немедикаментозные методы – лечебная физкультура, психотерапия, соблюдение необходимого режима (достаточный сон, исключение сверхурочных работ, ночных дежурств и т.д.), участие пациента в соответствующих обучающих программах и тренингах. Один из ключевых вопросов, по поводу которых до сих пор не существует единого мнения, состоит в том, когда же следует начинать терапию препаратами леводопы. Большинство специалистов считают, что на практике, во избежание раннего появления ряда рассмотренных выше проблем (лекарственные дискинезии, флюктуации симптомов и др.), назначение леводопы, особенно у молодых больных, не следует форсировать – во всяком случае до тех пор, пока удается с помощью других средств первого ряда (таких как АДР) обеспечивать достаточный уровень функциональный активности и самообслуживания больного. Присоединение препаратов леводопы к терапии необходимо при наличии двигательных нарушений, которые уже существенно влияют на возможность ведения независимого образа жизни и не могут быть купированы приемом других противопаркинсонических средств, однако еще до того, как пациент достигает 3–й стадии заболевания по шкале Hoehn & Yahr. Несколько иначе решается данный вопрос у пациентов с болезнью Паркинсона в более позднем возрасте. Больным старше 70 лет, имеющим меньшую ожидаемую продолжительность жизни и, как правило, более выраженные когнитивные нарушения, показано начало терапии непосредственно с препаратов леводопы, в т.ч. с ее пролонгированных форм с целью профилактики двигательных флюктуаций (в случае, если такая терапия хорошо переносится больным и обеспечивает «равномерность» эффекта на протяжении суток). Леводопа у таких пациентов должна назначаться в минимально эффективной дозе. Ввиду большей вероятности развития галлюцинаций и иных осложнений дополнительное назначение АДР, амантадинов и особенно холинолитиков должно производиться с исключительной осторожностью; последней группы препаратов в пожилом возрасте необходимо по возможности избегать – особенно при длительном, многолетнем лечении. Лечение поздней стадии болезни Паркинсона Поздняя стадии болезни Паркинсона в связи с тяжестью дегенеративных изменений мозга и необходимостью длительного приема леводопа–препаратов закономерно сопровождается развитием разнообразных дополнительных проявлений (двигательные флюктуации, дискинезии, феномен «примерзания», падения, расстройства сна, депрессия и др.), часть из которых является прямым следствием собственно противопаркинсонической терапии. Для коррекции двигательных флюктуаций и дискинезий обычно рекомендуется дополнительное назначение препаратов, продлевающих действие леводопы (группа АДР, амантадины) или стабилизирующих ее концентрацию в крови (ингибиторы КОМТ), увеличение кратности приема леводопа–препаратов с перераспределением общей суточной дозы, комбинация обычной леводопы с ее пролонгированными и быстрорастворимыми формами. Нередко в процессе такой комбинированной терапии (особенно в сочетании с АДР и ингибиторами КОМТ) удается несколько снизить общую суточную дозу леводопы при удовлетворительном контроле моторных симптомов. В случае необходимости могут быть назначены разнообразные «корректоры» дискинезий и дистоний – антиконвульсанты (клоназепам, гексамидин), миорелаксанты и др. Важным немедикаментозным способом, обеспечивающим более «предсказуемый» эффект леводопы, является соблюдение диеты с пониженным содержанием белков. На поздней стадии болезни Паркинсона приходится также уделять особое внимание терапии психических осложнений (в этих случаях необходима отмена, последовательно, холинолитиков, селегилина, амантадина, АДР, при необходимости – назначение клозапина, оланзапина, тиаприда и других «атипичных» нейролептиков), а также борьбе с нередко развивающейся ортостатической гипотензией (у таких больных назначаются флудрокортизон, симпатомиметик мидодрин, рекомендуется увеличение приема с пищей поваренной соли, жидкости, кофе, ношение специальных чулок или эластичное бинтование голеней). Наконец, в случае отсутствия достаточного эффекта от консервативной терапии и развития некупируемых двигательных осложнений болезни может быть рассмотрен вопрос об оперативном лечении. Два используемых в настоящее время нейрохирургических подхода – стереотаксическая деструкция определенных групп ядер таламуса, бледного шара, субталамической области либо хроническая высокочастотная электростимуляция глубоких структур мозга с использованием имплантированных электродов – относятся к методам функциональной нейрохирургии и имеют целью прерывание патологически функционирующих паллидо–таламо–кортикальных нейрональных «контуров». Использование данных операций во многих случаях сопровождается уменьшением выраженности тремора и других моторных проявлений болезни Паркинсона, в том числе леводопа–индуцированных дискинезий и двигательных флюктуаций, что позволяет сочетать нейрохирургический подход с традиционной фармакотерапией болезни. Еще один метод нейрохирургического лечения – внутримозговая имплантация эмбриональных дофамин–продуцирующих мезенцефалических клеток – является, несомненно, перспективной технологией, которая, однако, не выходит пока за границы чрезвычайно ограниченных экспериментальных протоколов. Весьма вероятно, что будущее в хирургическом лечении болезни Паркинсона принадлежит интенсивно разрабатываемым в настоящее время технологиям стволовых клеток, имеющих высокий потенциал пролиферации и рассматриваемых как уникальный источник заместительной тканевой терапии. Таким образом, после произошедшей в 60–90–х годах ХХ столетия «революции» в терапии болезни Паркинсона, связанной, в первую очередь, с раскрытием основных звеньев ее патогенеза и внедрением в практику различных классов дофаминергических средств, современная неврология стоит на пороге нового крупного шага в борьбе с этим тяжелым страданием – в связи с перспективами разнообразных методов нейропротекции, развитие которых предопределяется общим прогрессом комплекса нейронаук. Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала. Геморрагический инсульт. Основные принципы лекарственной терапии боли. Совершенствование оказания медицинской помощи на этапах лечения и реабилитации пострадавших с травмами челюстно-лицевой области. Современные методы лечения хронических болевых синдромов - нейростимуляция. Применение ибупрофена в неврологической практике. Главная > Лечение 0.0014 |
|||
Копирование текстов разрешено только при условии прямой ссылки на наш сайт |