А.П. Шарандак, Л.Л. Кириченко, Ж.Ю. Дворянчикова, А.П. Королев, Е.О. Ежова, О.С. Цека, Г.М.Елкина, Е.Т. Лильин.
Кафедра терапии №2 факультета последипломного образования, кафедра генетики Московского государственного медико-стоматологического университета, клиническая больница № 85 «Медбиоэкстрем». Москва.

Эссенциальной гипертонией принято считать полигенное заболевание со сложными взаимодействиями типа «ген- ген» и «среда –ген» [1,2]

Прогноз данной болезни определяется поражением органов-мишеней. Этот сложный процесс зависит не только от степени и длительности гипертензии, но и от ряда других факторов. В настоящее время уже пересмотрены традиционные представления о формировании гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) и изменений комплекса интима-медиа (ИМ) сосудов у больных АГ как о простой ответной реакции тканей на гемодинамическую нагрузку. Изменения в сердце, головном мозге, глазах, почках и сосудах у больных АГ могут обнаруживаться не только на ранних стадиях, но и иногда предшествуют ее развитию и тогда служат предвестниками формирования гипертонической болезни. Наиболее, в том аспекте, изучена ГЛЖ [3,4]. Исследуя эту проблему, следует поставить глобальные вопросы. Вопрос первый: является ли поражение органов-мишеней результатом постоянно меняющегося уровня артериального давления и определяется множеством генов или изменения в органах мишенях, проявление действия одного, главного гена?. Вопрос второй, каково соотношение роли генетических и средовых факторов в этом процессе?. При ответе на первый вопрос мы сталкиваемся с экономическими проблемами, возникающими при подобного рода исследованиях и с кумулятивными генетическими эффектами определяющими сложность изучения конституциональных воздействий. Ответ на второй вопрос также не прост, однако здесь можно использовать экономически выгодную плодотворную модель –монозиготных близнецов, у которых показатель общности генов составляет 100% и все различия зависят от условий среды. Близнецовый метод, с некоторыми оговорками, позволяет оценить удельный вес генетических и средовых факторов в развитии каждого конкретного признака [5,6] в данном случае это изменения в органах-мишенях. В нашей предыдущей работе [7], c помощью близнецовой модели было обозначено соотношение конституциональных и средовых факторов в формировании суточного профиля артериального давления. Цель данной работы - анализ роли наследственности и среды в поражении органов - мишеней у больных артериальной гипертонией.

Обследовали конкордантных по полу близнецов (64 пары моно- и дизиготных, всего 128 человек). Средний возраст 52,7±3,2года. Монозиготных было 24 пары (17 женских и 7 мужских пар), дизиготных -40 пар (31женская, 9 мужских пар). Зиготность была установлена полисимптоматическим, дерматоглифическим, серологическим методами [5]. Единственное различие свидетельствовало о дизиготности близнецовой пары. Гипертензивной считали пару, если по данным суточного мониторирования, среднее дневное АД превышало 140/90 мм рт. ст., среднее ночное 125/75 мм рт. ст. хотя бы у одного из партнеров близнецовой пары. Эхокардиографию и другие ультразвуковые исследования проводили по стандартным методикам на аппаратуре с высокой разрешающей способностью. В определении гипертонической ретинопатии и поражении центральной нервной системы (ЦНС) использовали офтальмологические и неврологические заключения специалистов данного профиля КБ №85. Близнецовый анализ с выделением качественных (например есть «ретинопатия – нет ретинопатии») и количественных (например толщина стенки сердца у одного партнера близнецовой пары 14 мм - у другого 12мм) признаков выполняли с помощью компьютерных генетических программ по описанной ранее методике [7]. Для анализа количественных признаков поражения органов-мишеней были выбраны показатели, получение которых в известной степени на современном этапе стандартизовано и зависит преимущественно от качества ультразвуковой аппаратуры. Анализировали следующие параметры: толщину межжелудочковой перегородки (МЖП), толщину задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖ), массу миокарда левого желудочка (ММ), индекс массы миокарда левого желудочка (ИММ), толщину комплекса интима-медиа (ИМ) общей сонной артерии.

Результаты исследования.

С учетом анамнеза и медицинской документации распределение больных близнецов по срокам выявления АГ было следующим: «стаж АГ» до 1 года – 8 человек, АГ на протяжении 5 лет –34 человека, АГ до10 лет - у 16 близнецов, АГ до 20 лет и более определена у 13 близнецов. Впервые выявленная АГ по данным суточного мониторирования АД была у 26 человек. Таким образом, в выделенных группах оказались 22 конкордантные близнецовые пары по срокам выявления артериальной гипертонии, что составило всего 34% от общего количества гипертензивных пар.

Анализ качественных признаков поражения органов-мишеней у моно- и дизиготных близнецов показал следующее. Таблица №1.

Таблица №1. Конкордантность близнецов с учетом зиготности по признаку «поражение органов-мишеней», %.

Таким образом, процент конкордантных пар по признаку «гипертрофия левого желудочка» у монозиготных близнецов составил 80%, у дизиготных близнецов 33%. По признаку «поражение сосудов» конкордантных пар у монозиготных близнецов 87%, у дизиготных близнецов 57%. «Поражение ЦНС» 67% конкордантных пар среди монозиготных близнецов, 29% среди дизиготных пар. «Гипертоническая ретинопатия» - 81% конкордантных пар среди монозиготных, 36% среди дизиготных близнецов. То есть, видно, что схожесть монозиготных близнецов по поражению органов-мишеней значительно превосходит таковую у дизиготных близнецов, что предполагает значительную роль наследственности в поражении этих органов у больных АГ. Рисунок 1.

Результаты количественного анализа признаков поражения органов-мишеней в виде разложения компонент дисперсии представлены в таблице №2.

Таблица №2. Оценки генетических и средовых компонет дисперсии количественных признаков поражения органов мишеней у гипертензивных близнецов, %.

Таким образом, в формировании гипертрофии стенок левого желудочка преобладают средовые факторы. Причем вклад среды в развитие гипертрофии межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка почти одинаков. В формировании показателя массы миокарда левого желудочка преобладают конституциональные факторы. Их вклад в фенотипическую изменчивость этого показателя составляет более 70%. Значительно менее выражен вклад наследственных факторов в формирование показателя –индекс массы миокарда левого желудочка, он составляет 38%. В развитии патологических изменений комплекса интима-медиа, преобладающую роль имеют генетические факторы их вклад составил более 70%. Рисунок 2.

Обсуждение.

На первый взгляд в результате проведенного исследования получено противоречие. С одной стороны, при качественном анализе, высокий процент схожести монозиготных близнецов по признаку «поражение органов-мишеней» и с другой стороны, при анализе количественных проявлений патологического фенотипа, значительная роль средовых факторов. Противоречия нет. В данном случае близнецовый метод лишь подтверждает главный закон генетики развития, когда индивидуальные свойства каждого организма формируются в онтогенезе под контролем генотипа и в соответствии с влияниями среды.

Далее анализ «стажа артериальной гипертонии», качества и степени выраженности поражения органов мишеней в гипертензивных близнецовых парах показал, что по качественным признакам поражения органов – мишеней, близнецы схожи при отсутствии зависимости от сроков выявления артериальной гипертонии. То есть, к примеру, у обоих партнеров близнецовой пары зафиксирована по данным эхокардиографии гипертрофия миокарда, причем у одного АГ впервые выявлена, а у другого заболевание фиксировалось на протяжении более чем 10 лет. Конечно, здесь кроме многообразных внешнесредовых воздействий следует учитывать и личностные особенности обследуемых и специфику здравоохранения, но мы все же склоняемся к тому, что в большинстве случаев гипертензивные близнецовые пары схожи по качественным признакам поражения органов-мишеней вне зависимости от «cтажа артериальной гипертонии» или от степени повышения кровяного давления. В этой области необходим дальнейший поиск генетических факторов определяющих наследственную предрасположенность к поражению органов мишеней. Конечно, картирование генов, позволит медикам с большей достоверностью предполагать риск сердечных заболеваний и выбирать способы лечения ориентируясь на его генетическую составляющую. Но объявленное 26 июня 2000 года окончание основного этапа исследования «Геном человека» (выяснение последовательности генетического кода), которое предполагает существенные изменения диагностики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний пока не может отразится реально на смертности населения от сердечно-сосудистых заболеваний. Очень велика роль средовых воздействий. Что касается ряда внешних факторов, то уже известно, что чрезмерное потребление поваренной соли может приводить к увеличению объема циркулирующей крови с последующим развитием эксцентрической формы гипертрофии миокарда. ГЛЖ достоверно коррелирует с содержанием ионов натрия в суточной моче отражающим суточное потребление этого продукта [8 ]. Мы располагаем информацией и о других потребляемых населением продуктах. Стимуляция алкоголем симпатической нервной системы и непосредственное воздействие его на гладкомышечные клетки сосудов также приводит к ГЛЖ [ 9 ]. Мы лишь коснулись наиболее изученных внешнесредовых фактором, к сожалению, они очень многообразны.

Нами выявлено, что вклад среды в формирование гипертрофии межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка превышает роль генетических факторов, а масса миокарда левого желудочка зависит больше от наследственности, здесь также нет противоречия. В формулу определения ММ входит показатель конечно-диастолического размера левого желедочка и это подтверждение тому, что соединительно-тканный матрикс сердца, от которого зависит способность сердца к расширению полостей в значительной степени детерминирован генетически. При определении ИММ используется показатель поверхности тела, который зависит и от особенностей питания и от двигательного режима (средовые факторы) – этим можно объяснить наши данные о том, что вклад генетических факторов составил менее 40%. Особого внимания заслуживает полученная информация о том, что в развитии патологических изменений комплекса интима-медиа явно преобладают конституциональные факторы. Это согласуется с экспериментальными работами. Было показано что, при АГ варьирует продолжительность клеточного цикла. Для гладкомышечных сосудистых клеток она приблизительно на 4 часа у гипертензивных крыс короче [10]. То есть, по меньшей мере, частично детерминирована генетическими факторами. Был проведен эксперимент [11]: нормотензивные крысы содержались в двух различных внешнесредовых условиях, одни были защищены от патогенных средовых факторов, другие –нет. У последних, цикл гладкоклеточных сосудистых клеток оказался короче. Интересен и тот факт, что фенотип, изначально вызванный факторами внешней среды, был устойчив и в последующем. Таким образом, мы можем предположить, что вызванное факторами внешней среды ускорение клеточного цикла клеток гладкой мускулатуры ведет к росту клеточной массы в стенках сосудов и гипертрофии миокарда. Все вышеизложеное демонстрирует тесное взаимоотношение между генетическими и внешнесредовыми факторами в определении патологии. Влияние некоторых средовых факторов имеет свою специфику. В частности, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, бетта-блокаторы могут полностью «излечивать» артериальную гипертонию у крыс, но только в период становления болезни [12], а эффект антигипертензивной терапии может «передаваться» последующим поколениям животных [12, 13].

Выводы:

Исследование гипертензивных близнецов показало, что парная конкордантность по признаку «поражение органов-мишеней» у монозиготных близнецов существенно превосходит таковую у дизиготных близнецов, что предполагает преобладание генетических факторов в развитии поражения органов мишеней у больных страдающих эссенциальной артериальной гипертонией.

Установлено, что гипертензивные близнецовые пары схожи по качественным признакам поражения органов-мишеней не зависимо от длительности «гипертонического анамнеза». Степень поражения органов- мишеней, может варьировать в зависимости от индивидуальных особенностей суточного профиля артериального давления.

У больных артериальной гипертонией масса миокарда левого желудочка, толщина комплекса интима-медиа обусловлены преимущественно наследственными факторами. Их вклад в общую фенотипичекую изменчивость признака составляет более 70%. Индекс массы миокарда левого желудочка характеризуюется наследственно-средовой обусловленностью, а параметры толщины задней стенки левого желудочка и межжелудочковой перегородки в основном детерминированы паратипически (вклад генетических факторов около30%).

Литература.

1. Williams R.R., Hunt S.C., Hasstedt S.J. et al. Are there interactions and relations between genetic and enviromental factors predisposing to hight blood pressure ? Hypertension -1991;18: 129-137
2. Zee R.Y.L., Stephen A.L., Iwai N. et al. Association analysis of Sa gene variant in essential hypertensives. Am J Hypertens 1997:10; 235-242.
3. De Simone G., Devereux R.B., Roman M.J. et al. Echocardiographic left venspanicular mass and elecspanolyte intake predict arterial hypertension. Ann Intern Med.1991; 114: 202-209
4. Post W.S., Larson M.G., Levy D. Cardiac sspanuctural precursors of hypertension, the Framingham Heart Studi. Circulation 1991; 90: 79-185
5. Лильин Е.Т., Богомазов Е.А., Гофман-Кадошников П.Б. Генетика для врачей. М., Медицина, изд II; 1990: 9-56.
6. Koskenvuo M., Kaprio J., Romanov K. Twin studies in metabolic diseases. Ann Med 1992; 24: 379-381.
7. Шарандак А.П., Королев А.П., Дворянчикова Ж.Ю. и др. Роль наследственности и среды в формировании суточного профиля артериального давления у больных артериальной гипертонией (близнецовое исследование). Кардиология 2002; 2:34-38.
8. Langenfeld M.R.W., Shhimieder R.E. Salt and left venspanicular hyperspanophy: what are links? J Hum Hypertens 1995; 9: 909-916
9. Manolio T.A., Levy D., Garrison R.J. et al Relation of alcogol intake to left venspanicular mass. The Framingham Study. J Am Coll Cardiol 1991; 17: 717-721.
10. Hadrava V., spanemblay J., Sekaly R.P. et al. Accelerated enspany of aortic smooth muscle cells from spontaneously hypertensive rats in to the S phase of the cell cycle. Biochem Cell Biol 1992; 70:599-604.
11. Bacakova L., Mares V. Cell kinetics of aortic smooth muscle cells in long-term cultures prepared from rats raised under conventional and SPF conditions. // Physiol Res 1995; 44: 389-398.
12. Harrap S.B., Van Der Merwe W.M., Griffin S.A. et al. Brief angiotensin converting enzyme inhibitor spaneatment in young spontaneously hypertensive rats reduced blood pressure long-term. Hypertension 1990;16:603-614.
13. Pravenec M., Kren V., Kunes J. et al. Cosegregation of blood pressure with a kallikrein gene family polymorphism. // Hypertension 1991;17:242-246.

Рисунок 1

Рисунок 2. Наследственные и средовые факторы в поражении «органов-мишеней» у больных артериальной гипертонией, %.
 

Статья опубликованна в журнале Кардиология том43, 2003г №5 стр 29-33

 

Использование гипотензивных препаратов при подготовке больных с артериальной гипертензией к оперативным вмешательствам. Инфекционный эндокардит: современная клиническая картина. Антагонисты кальция в лечении артериальной гипертензии. Антагонисты кальция в лечении артериальной гипертензии. Фармакоэкономические аспекты эффективности ингибиторов ангиотензипревращающего фермента при артериальной гипертонии и сердечной недостаточности.

Главная >  Диагностика 


0.0016