С.С. Казачкина, В.П. Лупанов, Н.Н. Васильева, И.А. Алексеева, В.Г. Наумов
Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ

Нитраты – самые известные препараты из группы вазодилататоров – применяются в практической кардиологии более 100 лет. Несмотря на появление в дальнейшем других эффективных средств (бета-адреноблокаторов, антагонистов кальция и др.), нитраты по_прежнему занимают прочные позиции в лечении больных с различными клиническими формами ишемической болезни сердца (ИБС), а быстродействующие нитраты до сих пор остаются непревзойденными средствами купирования приступов стенокардии. Пролонгированные формы нитратов выходят на первое место при длительной поддерживающей терапии хронических форм ИБС.

В широко распространенных препаратах изосорбида динитрата (нитросорбид, кардикет и др.) активным метаболитом является изосорбид-5-мононитрат (ИСМН), который имеет длительный период полужизни в плазме крови, составляющий от 4 до 5 ч. Полная системная биодоступность и более продолжительное фармакологическое действие ИСМН являются его важнейшими преимуществами перед пероральными лекарственными формами как препаратов нитроглицерина (сустак, ни тронг и др.), так и препаратов изосорбида динитрата (ИСДН) [1]. При лечении стабильной стенокардии нитратами разработаны многие практические вопросы их применения, в том числе и проблема снижения толерантности. Однако применение нитратов у больных с безболевой ишемией миокарда остается нерешенным вопросом [2–4], что послужило поводом для выполнения настоящей работы.

Проведено простое открытое исследование препарата Эфокс лонг 50 мг (Schwarz Pharma AG, Германия). Препарат назначался больным ИБС со стабильной стенокардией II–III ФК по Канадской классификации. Диагноз ИБС был верифицирован результатами нагрузочной пробы и суточного мониторирования по методу Холтера. В табл. 1 приведены клинические и инструментальные показатели обследованных больных ИБС, принимавших Эфокс лонг.

Двум больным более чем за 6 мес до включения в исследование было произведено аортокоронарное шунтирование, двум – баллонная ангиопластика одной коронарной артерии.

Таблица 1. Клинические и инструментальные показатели больных ИБС

Всем больным проводились 4 ВЭМ-пробы: первая – в период скрининга, вторая – при включении в исследование. Затем назначался Эфокс лонг в дозе 50 мг (по 1 таблетке в день утром после еды). Через 1 мес лечения на пике действия препарата проводилась третья ВЭМ-проба и через 2 мес четвертая – для оценки эффективности препарата. Продолжительность лечения составляла 2 мес.

Во время лечения Эфоксом лонг больные не принимали других нитратов и препаратов молсидомина. Если больные при включении принимали бета-адреноблокаторы (12 человек), антагонисты кальция (2 человек) или ингибиторы АПФ (8 человек) по поводу артериальной гипертонии, то лечение ими продолжалось в течение всего периода приема Эфокса лонг.

Эффективность лечения оценивали с помощью повторных нагрузочных проб (динамика толерантности к физической нагрузке, признаки ишемии миокарда на ЭКГ) и 24-часового мониторирования ЭКГ (частота и длительность ишемических эпизодов депрессии сегмента ST) и дневников контроля самочувствия пациентов (частота приступов стенокардии) до и после 1 и 2 мес лечения Эфоксом лонг.

В табл. 2 представлены основные результаты 2_месячного лечения больных стенокардией напряжения Эфоксом лонг в дозе 50 мг в сутки. Нами получено достоверное увеличение толерантности к физической нагрузке, сохраняющееся в течение 2 мес приема Эфокса лонг (21% на 2-м месяце лечения), снижение частоты приступов стенокардии на 1-м и 2-м месяцах лечения (соответственно на 36 и 63%). Следует подчеркнуть достоверное увеличение пороговой мощности нагрузки, несмотря на наличие у больных стенозирующего коронарного атеросклероза 1–3 артерий и относительно небольшой срок терапии. Регистрируемые в процессе работы показатели частоты сердечных сокращений и САД, а также “двойное произведение” (ЧСС . САД/100) существенно не изменялись на фоне лечения.

При суточном мониторировании ЭКГ только у 10 (43,4%) из 23 человек были выявлены ишемические изменения сегмента ST, из них у 2 (20%) имела место только безболевая ишемия. При проведении ВЭМ-пробы у 16 человек (69,6%) критерием прекращения нагрузки было снижение сегмента ST более 1 мм, из них у 7 человек (30,4%) выявлена безболевая ишемия миокарда. У 5 пациентов появился дискомфорт за грудиной без изменений на ЭКГ, и только у 1 больного, ранее перенесшего инфаркт миокарда, проба была прекращена из-за достижения субмаксимальной ЧСС (при этом динамика сегмента ST не наблюдалась).

Полученные результаты свидетельствуют о снижении количества ишемических эпизодов и их общей продолжительности у пациентов, принимающих Эфокс лонг в течение 2 мес, на фоне некоторого увеличения частотного порога развития депрессий сегмента ST при нагрузке (средней ЧСС в момент развития ишемии миокарда).

В табл. 3 представлены результаты холтеровского мониторирования ЭКГ. Можно отметить, что общее количество ишемических эпизодов на фоне терапии снизилось с 2–15 до 0–7 за сутки. Соответственно снизилась и суммарная суточная продолжительность всех эпизодов ишемии преимущественно за счет уменьшения числа и продолжительности эпизодов болевой ишемии. Кроме того, у 1 больного до лечения зарегистрированы 5 эпизодов подъема сегмента ST более 1 мм, которые при повторном исследовании не обнаружены.

Таблица 2. Влияние Эфокса лонг на клинические и инструментальные показатели

Таблица 3. Динамика показателей холтеровского мониторирования ЭКГ

Нами отмечена хорошая переносимость Эфокса лонг: только у 4 (17,4%) из 23 больных на 1-й неделе приема препарата отмечались побочные эффекты в виде головокружения, головной боли, снижения АД до 90/60 мм рт. ст., рефлекторного повышения ЧСС более 90 в минуту. Для купирования возникших реакций использовали аспирин, парацетамол при головной боли и увеличивали дозу ._блокатора при появлении тахикардии, что позволило продолжить лечение Эфоксом лонг.

Известно, что при длительном применении органических нитратов их антиангинальные и гемодинамические эффекты могут в значительной мере ослабевать (привыкание или толерантность к нитратам). Чтобы избежать развития толерантности к нитратам, используют высокие дозы ИСМН в ретардных формах [7, 8]. Важными преимуществами ИСМН пролонгированного действия являются: во-первых, полная системная биодоступность, вовторых, более продолжительное фармакологическое действие (до 12–14 ч), что позволяет назначать их 1 раз в сутки (таким образом, интервал между дозами для ретардных таблеток должен составлять не менее 24 ч). За это время концентрация нитратов в плазме крови резко снижается и чувствительность гладкой мускулатуры сосудистой стенки восстанавливается [9, 10].

Основными требованиями к препаратам, предназначенным для длительной терапии больных ИБС, являются:

1) одноразовый прием (удобство в соблюдении больным режима лечения);

2) быстрое наступление терапевтического эффекта; 3) эффективность в течение 24 ч; 4) отсутствие толерантности к препарату. Этим требованиям отвечают ИСМН пролонгированного действия (например, Эфокс лонг) [11].

Учитывая индивидуальную вариабельность эффекта новых лекарственных форм ИСМН у больных с различной тяжестью стенокардии, для подтверждения их действия следует применять объективные методы исследования.

При назначении ИСМН увеличивается порог возникновения ишемии миокарда. Это действие препарата проще всего оценить при проведении пробы с дозированной физической нагрузкой (по увеличению ее продолжительности до возникновения депрессии сегмента ST на ЭКГ). Антиишемическое действие препарата может быть зарегистрировано и с помощью суточного мониторирования ЭКГ; в этом случае оно проявляется уменьшением количества и продолжительности эпизодов ишемии миокарда [6, 12].

До последнего времени считалось, что нитраты не столь эффективны, как бета-блокаторы, в отношении предупреждения развития безболевой ишемии миокарда [11], тогда как в лечении и профилактике приступов стенокардии напряжения они им не уступают. Однако данные последних лет [6] и результаты наших исследований свидетельствуют о выраженном антиишемическом эффекте пролонгированных форм ИСМН у пациентов с безболевой ишемией миокарда. Так, в наших наблюдениях у 9 из 10 больных отмечалось снижение количества и продолжительности эпизодов ишемии миокарда. Для больных со стабильной стенокардией характерно увеличение частоты эпизодов ишемии миокарда (болевых и безболевых) в утренние (8–10 ч) и дневные (14–17 ч) периоды, что связано с увеличением ЧСС и повышением потребности миокарда в кислороде. Как раз в эти периоды и отмечается максимальный эффект препаратов депо ИСМН при одноразовом приеме.

По данным литературы, при ангиографически подтвержденной ИБС безболевые эпизоды наблюдаются чаще, чем болевые. В наших наблюдениях у 8 больных были болевые и безболевые эпизоды и лишь у 2 только одни безболевые. Эфокс лонг снижал и те и другие эпизоды.

В исследовании Ю.М. Пушина и соавт. показано противоишемическое действие пролонгированного ИСМН преимущественно в отношении безболевых эпизодов, что было доказано результатами суточного мониторирования [13].

В настоящее время нет сомнения в том, что лечение нитратами, и в частности ИСМН, должно быть строго дифференцированным и ориентированным на особенности течения заболевания и образа жизни больного.

Больным с хроническим течением ИБС ИСМН назначают в зависимости от выраженности стенокардии. Поскольку у больных со стенокардией II и III ФК приступы стенокардии наблюдались лишь в дневное время, им обычно достаточно было принимать Эфокс лонг однократно утром, обеспечивая, таким образом, хороший эффект препарата в период физической активности и низкое его содержание в организме в ночное время. Такой способ, с одной стороны, уменьшает вероятность развития привыкания к препарату, с другой – не содержит риска проявления синдрома отмены.

Анализ записей во время холтеровского мониторирования позволяет произвести подбор терапии во время естественной активности больного. Однако сложным моментом остается методика анализа и стандартизации физической активности при стенокардии напряжения.

Нами, как и другими авторами [16], показано, что при приеме нитратов может отмечаться значительное запаздывание субъективных ощущений по отношению к ЭКГ-признакам ишемии миокарда.

1. Препарат Эфокс лонг 50 мг при приеме 1 раз в сутки в течение 2 мес у больных стабильной стенокардией напряжения II–III ФК обладает выраженным антиангинальным действием: частота приступов стенокардии снижалась в конце 1-го месяца лечения на 36%, 2-го месяца – на 63%.

2. Прием препарата Эфокс лонг достоверно увеличивает пороговую мощность при пробе с физической нагрузкой: в конце 1_го месяца лечения на 15%, 2_го месяца – на 21%.

3. Противоишемическое действие препарата Эфокс лонг подтверждено данными суточного мониторирования ЭКГ (снижением частоты и продолжительности ишемических эпизодов, величины максимальной депрессии сегмента ST).

4. Препарат хорошо переносится и не вызывает серьезных побочных эффектов.