А.В. Сусеков, А.О. Елисеев, Л.А. Котова, П.П. Малышев, З.А. Алигешеева, М.Ю. Зубарева, В.В. Кухарчук, М.Ю. Щербакова*
Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ
*Институт педиатрии РАМН

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (СГЛП) – очень редкое тяжелое врожденное заболевание, характеризующееся чрезвычайно ранним развитием атеросклероза (АС) на фоне необычно высокого уровня в крови холестерина (ХС), а именно ХС липопротеидов низкой плотности (ЛНП) вследствие генетического дефекта рецепторов к ЛНП. Существуют две наследственные формы гиперхолестеринемии – гетерозиготная и гомозиготная. Гетерозиготная СГЛП возникает, когда у одного из родителей имеется дефектный ген к ЛНП рецепторам. При этом из-за нарушения пути утилизации уровень холестерина значительно повышается [1]. Встречаемость гетерозиготной формы СГЛП примерно 1 : 500.

Гомозиготная форма СГЛП возникает тогда, когда оба родителя имеют нарушение в структуре гена рецепторов к ЛНП. В этом случае все дети, рожденные в таком браке, будут иметь наследственное заболевание. Частота встречаемости гомозиготной СГЛП – 1 : 1000000 населения [2, 3]. В общих чертах патогенез заболевания состоит в следующем. Вследствие мутации гена, ответственного за синтез рецепторов к ЛНП, образуются дефектные рецепторы на поверхности клеток. Они не могут выполнять свою функцию захвата ЛНП для последующей утилизации. Таким образом, липидные частицы в избыточном количестве циркулируют в крови и откладываются в различных органах и тканях. При гомозиготной форме СГЛП возникновение атеросклероза в первой декаде жизни без лечения нередко заканчивается смертью от инфаркта миокарда еще в подростковом возрасте [1–3].

Диагноз СГЛП основывается на типичных клинических признаках – повышении уровня общего холестерина за счет ХС ЛНП обычно до 7,5–13 ммоль/л у пациентов с гетерозиготной формой и до 16–20 ммоль/л при гомозиготной форме СГЛП. Характерными клиническими признаками СГЛП считаются сочетания значительно повышенного уровня ХС ЛНП с наличием ксантом на ахилловых сухожилиях и разгибательных сухожилиях кистей, стоп, реже в области коленных суставов и локтей [3]. Нередко у больных можно обнаружить ксантеллазмы в области верхних и нижних век и отложение холестерина во внутреннюю оболочку радужки глаз (arcus lipoidea). Cледует учитывать, что ксантеллазмы век и липоидная дуга роговицы не являются патогномоничными клиническими признаками для СГЛП [3]. Наиболее точно диагноз СГЛП можно поставить на основании совокупности типичных клинических признаков и анализа ДНК на присутствие мутации в гене рецептора к ЛНП.

Рис. 1. Регрессия туберозных ксантом в области левого локтя на фоне комбинированной терапии процедурами плазмафереза и монотерапии симвастатином 20–80 мг/сут.

Клинически гомозиготная форма СГЛП характеризуется, помимо чрезвычайно высокого уровня ХС ЛНП, началом болезни в раннем детском возрасте. Имеет место выраженный туберозный или планарный ксантоматоз (рис. 1). Тяжесть заболевания определяется природой генетического дефекта [4].

В лаборатории гемодиализа и плазмафереза РКНПК МЗ РФ в настоящее время наблюдается 5 больных с клиническими проявлениями гомозиготной СГЛП. Характеристика этих больных представлена в таблице. В данной статье мы приводим пример лечения больной Г.Я., 14 лет, с гомозиготной формой СГЛП.

Рис. 2. Регрессия туберозных ксантом в области правого ахиллова сухожилия на фоне комбинированной терапии процедурами плазмафереза и монотерапии симвастатином 20–80 мг в сутки.

Рис. 3. Регрессия туберозных ксантом в области левого коленного сустава на фоне комбинированной терапии процедурами плазмафереза и монотерапии симвастатином 20–80 мг в сутки.

В декабре 1999 г. пациентке было начато комбинированное лечение процедурами плазмафереза (в объеме плазмозамещения 1,5 л) и возрастающими дозами симвастатина 20–80 мг/сут, что позволило снизить уровень общего холестерина с 24,6 до 18,3 ммоль/л, а снижение уровня общего ХС за одну процедуру составило 49,5%. Первые процедуры больная перенесла хорошо, побочных реакций не зарегистрировано, активность ферментов печени и КФК оставались в пределах нормы.

Изменение цвета (побледнение) ксантом и уменьшение их размера впервые было выявлено в апреле 2000 г. В ходе лечения ксантомы уменьшались и продолжали изменять цвет (рис. 1–3). Интересно, что в период вынужденного прекращения процедур и отмены симвастатина (пневмония в декабре 2001 г.) больная отметила увеличение старых и появление новых ксантом в области правого колена.

В ходе длительной терапии были зафиксированы периоды железодефицитной анемии со снижением уровня гемоглобина до 9,4 г/дл, последний корректировался применением препарата мальтафера.

При лечении больной Г.Я. была использована стандартная для таких случаев терапевтическая тактика – комбинированная гиполипидемическая терапия плазмаферезом и высокими дозами симвастатина (до 80 мг в сутки). К январю 2000 г. во время первых трех процедур нам удалось снизить уровень общего ХС до 14,2 ммоль/л. Несмотря на то что симвастатин не рекомендуется к применению у детей, в данном конкретном случае мы назначали этот препарат “по жизненным показаниям”, предварительно проведя ряд заочных консультаций с ведущими зарубежными специалистами.

D_r A.D. Marais, Univ. of Cape Town: “Диагноз гомозиготной формы семейной гиперхолестеринемии – один из самых серьезных в кардиологии, и, к сожалению, до сих пор нет абсолютно четких рекомендаций относительно методов лечения. Терапию таких больных мы обычно начинаем со строгой диеты, которая помогает снизить уровень холестерина на 3–5 ммоль/л.Как правило, рыба у таких больных является единственным источником белка. Основной источник калорий – растительная пища. После 4–6 нед лечения аторвастатином мы увеличиваем дозу до 160 мг. Впоследствии мы присоединяем к лечению холестирамин 8–12 г в комбинации с аторвастатином. Затем мы комбинируем лекарственную терапию (аторвастатин или симвастатин до 160 мг/сут) с процедурами плазмафереза. Мы отказались от проведения операций портокавального шунтирования и пересадки печени из_за частого побочного явления – энцефалопатии. Пересадка печени у таких больных должна проводиться вместе с пересадкой сердца при появлении признаков сердечной недостаточности”.

Prof. G.R. Thompson, Imperial College School of Medicine, London: “Я советую немедленно приступить к комбинированной терапии плазмаферезом и статинами. Этот подход предотвратит появление стеноза аортального клапана, причина которого – замещение холестерина коллагеном. Чем раньше начато лечение, тем благоприятнее прогноз”.

Prof. D.R. Illingworth, Oregon Health Science Univ., Portland: “Для лечения этой пациентки я предлагаю плазмаферез, и, поскольку она живет далеко от Москвы, делать процедуры необходимо не реже 1 раз в 2 нед. Опубликованные данные из Южной Африки свидетельствуют, что дети с гомозиготной формой семейной гиперхолестеринемии хорошо отвечают на комбинированную терапию высокими дозами аторвастатина и симвастатина. Я рекомендую для лечения этой молодой девушки 40 мг симвастатина ввиду хорошего ответа по снижению уровня холестерина с 22 до 16 ммоль/л. В будущем, когда пациентка вступит в переходный возраст, возможно небольшое снижение общего холестерина вследствие положительного влияния эстрогенов на уровень липидов. Через 6–12 мес можно увеличить дозу симвастатина до 80 мг/сут, с учетом уровней ферментов печени и креатинфосфокиназы”.

Ориентируясь на активность ферментов печени и креатинкиназы, мы постепенно увеличивали дозу симвастатина с 20 до 80 мг/сут. Повышение суточной дозы симвастатина не сопровождалось каким_либо дозозависимым эффектом в отношении уровня общего холестерина. Применяя терапию статинами, мы, к сожалению, не могли воздействовать на катаболизм ЛНП (из_за отсутствия рецепторов к ЛНП), а только снижали степень эндогенного синтеза холестерина, который и без того был угнетен [11, 12]. Аналогичные результаты при лечении гомозиготной СГЛП высокими дозами аторвастатина (до 160 мг/сут) были получены F. Raal et al.: снижение среднего уровня общего холестерина составило всего 19,3% (с 15,6 до 12,6 ммоль/л).

Колебания уровня общего ХС у больной Г.Я в ходе лечения связаны, очевидно, с диетическими погрешностями. Переносимость лечения симвастатином (20–80 мг/сут) была хорошей. Не было зарегистрировано повышения активности АСТ, АЛТ более 2 верхних пределов нормы – 50 Е/л и активности креатинкиназы более 4 ВПН – 520 Е/л.

Необходимо отметить, что текущая терапия больной Г.Я., безусловно, имеет резервы, заключающиеся как в более частых курсах плазмафереза, так и в комбинировании статинов с секвестрантами желчных кислот или фенофибратом (этот препарат недавно был разрешен для лечения детей с гиперхолестеринемией в Великобритании).

Лечение больных гомозиготной формой СГЛП – достаточно сложная клиническая проблема. Холестеринснижающая диета и статины у них практически неэффективны ввиду отсутствия функционирующих рецепторов к ЛНП. В ведущих липидных клиниках такие больные обычно получают пожизненное лечение процедурами плазмафереза (не реже 1 раза в 2 нед) и максимальную комбинированную терапию (аторвастатин или симвастатин до 80–160 мг в сутки в сочетании с холестирамином 8–24 г в день) [5–9]. Такая тактика позволяет добиться максимального снижения ХС ЛНП в плазме крови (до 70–80%) и рассчитывать на улучшение прогноза столь тяжелого заболевания [10].

При интенсивной комбинированной гиполипидемической терапии в течение 1 года можно добиться почти полного рассасывания ксантом. Для оптимизации лечения больных с гомозиготной СГЛП целесообразно не только воздействовать на эндогенный биосинтез ХС, но и снижать его экзогенную абсорбцию [15]. В этой связи определенные перспективы имеет новый препарат эзетемиб, способный снизить уровень ХС на 17% [16, 17].

При комбинировании эзетемиба со статинами у больных с гомозиготной формой СГЛП возможен дополнительный эффект в отношении снижения уровня ХС ЛНП. Кроме того, такая комбинация позволит избежать использования высоких доз (80–160 мг) ингибиторов ГМГ-Ко-А-редуктазы.

К радикальным методам лечения больных с гомозиготной формой СГЛП относят также операции портокавального шунтирования, пересадки печени и генную терапию [18–22]. Оперативные методы лечения гомозиготной гиперхолестеринемии не получили большого распространения ввиду технической сложности и высокой операционной и ранней послеоперационной летальности [18–20].

В 1994 г. появилось первое сообщение об успешной пересадке печени 28-летней больной с гомозиготной формой СГЛП [21]. Реципиенту были пересажены аутологичные гепатоциты, которые были обработаны рекомбинантными ретровирусами, несущими рецептор к ЛНП. Через 4 мес у этой больной появились собственные рецепторы к ЛНП, что позволило добиться снижения уровня ХС ЛНП с 482 до 404 мг/дл (–16,2%). Дальнейшее назначение ловастатина (доза не указана) позволило добиться дальнейшего снижения ХС ЛНП до 356 мг/дл (всего –26,2% от исходных значений).

Внушают оптимизм текущие клинические исследования новых гиполипидемических препаратов и исследования в области генной терапии (European Gene Therapy Project, персональные контакты рrof. U. Beiseigel, 2001). Современные терапевтические подходы позволят оптимизировать лечение больных гомозиготной формой семейной гиперхолестеринемии и улучшить прогноз этого редкого и очень тяжелого заболевания [20, 22].