Елена Владимировна Ощепкова
Докт. мед. наук, профессор, рук. лаборатории профилактики артериальной гипертонии, Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ
Наталья Витальевна Лазарева
Канд. мед. наук, науч. сотрудник, лаборатория профилактики артериальной гипертонии
Парунак Арутюнович Зелвеян
Канд. мед. наук
Анатолий Николаевич Рогоза
Докт. биол. наук, ведущий науч. сотрудник

Известно, что наибольшая частота сердечно-сосудистых катастроф (инсульта, инфаркта миокарда, внезапной смерти) при артериальной гипертонии (АГ) наблюдается утром после пробуждения. Данные регистра инсультов НИИ неврологии РАМН подтверждают это наблюдение – в сравнении с другим временем суток максимальное число инсультов регистрируется между 8 и 12 ч утра (рис. 1) [1].

Рис. 1. Динамика частоты инсультов в течение суток (по данным НИИ неврологии РАМН)

Данное явление объясняется тем, что в утренние часы происходит резкий подъем артериального давления (АД), который рассматривается как пусковой механизм развития указанных осложнений. Также в этот период повышается агрегация тромбоцитов, снижается фибринолитическая активность крови, повышается тонус артерий, в том числе и коронарных [2–5]. Все это наряду с повышением АД становится “триггером” развития сердечно_сосудистых катастроф.

В 2001 г. в Японии (Ohasama-исследование) были получены прямые доказательства патологической роли утреннего подъема АД в увеличении смертности от сердечно-сосудистых причин на фоне АГ [6]. Этот факт был установлен при длительном (более 10 лет) наблюдении за более чем 1200 больными АГ среднего и пожилого возраста.

К сожалению, следует отметить, что в утренние часы медикаментозный контроль повышенного АД у большинства пациентов осуществляется неэффективно и остается вне зоны активного воздействия антигипертензивной терапии. Очевидно, что предупреждение утреннего подъема АД в процессе лечения АГ будет способствовать профилактике серьезных жизненно опасных осложнений.

Влияние антигипертензивной терапии на утренний подъем АД тщательно изучается. На сегодняшний день сформировалось убеждение, что применение пролонгированных форм гипотензивных средств является предпочтительным [8]. Вместе с тем влияние отдельных препаратов на разные показатели утреннего подъема АД остается до конца невыясненным.

Целью настоящего исследования было оценить влияние некоторых антигипертензивных препаратов на утренние показатели АД и ЧСС. Пациентам, распределенным по трем группам, проводилась монотерапия амлодипином (антагонист кальция), атенололом (бета-блокатор) и доксазозином (блокатор альфа1-адренергических рецепторов).

После отмены предшествующей антигипертензивной терапии препараты назначались в утренние часы (в 9:00) однократно. Средняя доза амлодипина (“Норваск”, Pfizer) составила 8,2 мг/сут, атенолола (“Атенолол”, Pliva) – 42,5 мг/сут и доксазозина (“Тонокардин”, Pliva) – 3,2 мг/сут. Продолжительность действия всех указанных препаратов составляет 24 ч. Дозы препаратов титровались индивидуально в зависимости от динамики АД. Лечение проведено 33 больным (24 мужчинам и 9 женщинам) в возрасте 34–65 лет. У 26 больных диагностирована ГБ I стадии, у 7 – II стадии [9]. Критериями исключения были вторичные формы АГ, наличие эндокринных расстройств, ожирение III–IV стадии, ИБС, нарушения ритма сердца и мозгового кровообращения в анамнезе.

Эффективность антигипертензивной терапии оценивалась методом суточного мониторирования АД (СМАД). Критерием эффективности по данным СМАД считалось снижение 24-часового диастолического АД (ДАД) на 5 мм рт. ст. и более от исходного уровня [10], критерием нормализации – снижение АД ниже 135/85 мм рт. ст. в дневное время и 120/70 мм рт. ст. в ночное время [8, 11].

Утренняя динамика АД и ЧСС оценивалась методом СМАД с помощью прибора “Spacelabs_90207” (США). Регистрация АД и ЧСС проводилась с интервалом 15 мин во время бодрствования (с 6:00 до 23:00), включая момент ожидаемого просыпания, и с интервалом 30 мин во время сна (с 23:00 до 6:00). В настоящем исследовании пробуждение пациентов фиксировалось в 6:30–7:30. Поэтому показатели утренней динамики АД и ЧСС рассчитывались с 6 до 11 ч (1 ч до пробуждения и 4 ч после).

Для оценки утреннего подъема АД и ЧСС определялись следующие показатели [12–14]:
1) максимальные значения (макс) АД и ЧСС в утренние часы;
2) величины утреннего подъема (ВУП) АД и ЧСС (разница между максимальным и минимальным значениями этих показателей);
3) средняя скорость утреннего подъема (СУП) (разница между максимальным и минимальным значениями в утренние часы, соотнесенная к интервалу времени между этими значениями);
4) “индекс утренних часов” (ИУЧ) – комбинированный индекс (тройное произведение АД, ЧСС и скорости изменения АД) [12].

По исходным показателям утренней динамики АД и ЧСС группы больных не различались (таблица). По данным СМАД у всех пациентов был получен гипотензивный эффект разной степени выраженности. На фоне терапии доксазозином целевой уровень АД регистрировался у 40% пациентов, атенололом – у 50%, амлодипином – у 78% больных ГБ. На первом этапе проводилось сопоставление показателей утреннего подъема АД с общим гипотензивным эффектом и выявлена четкая зависимость положительной динамики АД от наличия гипотензивного эффекта.

В случаях отсутствия достоверного гипотензивного эффекта не отмечалось положительной динамики АД в утренние часы. У больных с гипотензивным эффектом все препараты оказывали корректирующее воздействие на показатели утреннего АД, однако каждый препарат обладал определенными особенностями (рис. 2, 3). В группе пациентов, принимавших амлодипин, отмечалась положительная динамика всех утренних показателей: уменьшение максимальных значений САД, ДАД, снижение скорости утреннего подъема САД и “индекса утренних часов” САД и ДАД (см. рис. 2, 3).

В группе атенолола наблюдалось снижение только максимальных значений САД и ДАД, а скорость утреннего подъема и показатель “индекс утренних часов” оставались без значимой положительной динамики (см. рис. 2, 3). При лечении доксазозином снижались максимальные значения САД и ДАД, но при этом отмечалось повышение скорости утреннего подъема АД (см. рис. 2, 3). Максимальные значения ЧСС в утренние часы достоверно уменьшались только на фоне атенолола и значимо не менялись в группах амлодипина и доксазозина.

Рис. 2. Динамика максимальных значений САД в утренние часы на фоне терапии атенололом, доксазозином и амлодипином.

Рис. 3. Динамика скорости утреннего подъема САД на фоне терапии атенололом, доксазозином и амлодипином.

Утреннее повышение АД и ЧСС – феномен, свойственный как лицам с нормальным уровнем АД, так и больным АГ, поскольку физиологические реакции в организме человека жестко подчинены циклу “сон–бодрствование” [15–17]. Однако у больных, в силу имеющихся патологических изменений сосудистой стенки, резкое повышение АД может сыграть неблагоприятную роль в развитии утренних осложнений гипертонии. Минимальные значения АД и ЧСС регистрируются в 4–5 часов утра. При пробуждении активируются все физиологические процессы, нейрогуморальные системы (симпатоадреналовая, ренин-ангиотензиновая, глюкокортикоидная и др.), отмечается повышение АД, учащение пульса [18, 19].

Проведенные нами исследования показали, что при гипертонической болезни имеет место увеличение АД и ЧСС за 1 ч до пробуждения и выявляется комплекс патологических изменений АД и ЧСС, а именно: прогрессивное увеличение максимальных значений САД и ДАД; “индекса утренних часов” АД и скорости САД. Наибольшая частота осложнений гипертонии утром вполне объяснима. В этот период активации всех нейрогуморальных систем и запуска реакций, приобретающих при АГ патологический характер (вазоконстрикция, повышение агрегации тромбоцитов и т.д.), резкий подъем АД может способствовать разрыву атеросклеротической бляшки и развитию тромбоза с драматическими последствиями.

Значение повышения абсолютных показателей АД, особенно САД, в утренние часы для развития сердечнососудистых осложнений не вызывает сомнений, а вот роль скорости повышения АД остается менее изученной. Вместе с тем логично предположить, что темп изменения АД так же важен, как и абсолютные значения. В настоящее время стратегия лечения больных АГ заключается в применении препаратов, способных обеспечить контроль АД на протяжении 24 ч, включая утренние. Эти препараты должны улучшать двухфазный ритм в случае исходных нарушений либо не влиять на него, если таковой в норме, а также не оказывать неблагоприятного воздействия на нормальную или снижать повышенную вариабельность АД.

Наилучший терапевтический эффект антигипертензивных препаратов можно получить при использовании хронобиологических подходов, когда фармакодинамика препарата (начало, максимальный эффект и конец действия) синхронизирована с суточным профилем АД и ЧСС. С созданием современных пролонгированных форм антигипертензивных препаратов (действующих в течение 24 ч и более) задача коррекции повышенного АД в утренние часы существенно облегчилась. Некоторые ученые считают, что терапевтическое воздействие на утренний подъем АД определяется не только продолжительностью действия препарата, но и механизмами повышения АД. Предположительно одним из таких механизмов может быть усугубление бета-опосредованной симпатической вазоконстрикции. Именно поэтому в качестве одного из препаратов для исследования был выбран доксазозин.

В процессе изучения влияния доксазозина на утренний подъем АД не было получено ожидаемого преимущественного положительного действия в сравнении с двумя другими препаратами, а увеличение скорости утреннего подъема АД, отмеченное в данном исследовании, – фактор, скорее всего, неблагоприятный. Однако, учитывая ограниченное число наблюдений, данный вопрос требует дополнительного уточнения. В группе пациентов, принимавших атенолол, даже при отсутствии выраженного гипотензивного действия наблюдалось уменьшение утреннего учащения ЧСС. Этот эффект чрезвычайно важен, так как утреннее учащение ЧСС увеличивает потребность миокарда в кислороде и может провоцировать развитие приступов стенокардии у больных с сочетанием АГ и ишемической болезни сердца. Ранее было установлено, что бета-блокаторы эффективно предупреждают развитие приступов стенокардии и острого инфаркта миокарда у больных ИБС в утренние часы.

На фоне применения амлодипина было выявлено наиболее благоприятное влияние препарата, так как имело место улучшение всех показателей утреннего подъема АД (амплитуда АД и скорость его повышения). Аналогичные выводы о положительном влиянии амлодипина на утренний подъем АД были сделаны и другими исследователями [21, 22]. Кроме того, в наших предыдущих исследованиях было установлено, что при однократном приеме амлодипина наблюдается равномерный гипотензивный эффект в течение 24 ч, при этом сохраняется нормальный суточный ритм АД, что очень важно для профилактики поражения органов_мишеней при АГ.

Проведение комбинированной антигипертензивной терапии малыми дозами препаратов – современная тактика в лечении АГ. В данной работе не изучалось влияние комбинированной терапии на утренний подъем АД и ЧСС, но полученные результаты проведенного исследования подтверждают целесообразность проведения комбинированной терапии для усиления гипотензивного эффекта в утренние часы и нивелирования неблагоприятных эффектов отдельных препаратов. Так, например, некоторое учащение ЧСС, наблюдаемое на доксазозине, можно скорректировать малыми дозами атенолола. Хорошо зарекомендовавшая себя комбинация атенолол–амлодипин в плане усиления среднесуточного гипотензивного эффекта также целесообразна для оптимизации снижения АД в ранние утренние часы.

В случае недостаточного контроля АД в утренний период можно использовать и ранний прием быстродействующих препаратов под язык (капотен, клофелин) – дополнительно к базовой терапии. Подводя итог, важно подчеркнуть, что утренние часы с момента пробуждения являются наиболее опасными в отношении развития сердечно-сосудистых катастроф у больных АГ. В это время необходим тщательный контроль АД. Наиболее полное представление о динамике АД в утренние часы можно получить с помощью метода суточного мониторирования. Однако если его выполнение невозможно, необходимо рекомендовать больному самостоятельно измерять АД после пробуждения до завтрака.

Выбор антигипертензивного препарата определяется, наряду с другими факторами, особенностями профиля АД в течение суток. Для более эффективного контроля АД целесообразно использовать пролонгированные формы препаратов с продолжительностью действия не менее 24 ч.

Длительная монотерапия амлодипином, атенололом или доксазозином оказывает положительное влияние на показатели утренней динамики АД только при условии достижения среднесуточного гипотензивного эффекта. При этом каждый из препаратов имеет свои особенности.